近期发表于《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》的文献《Safety-Enhanced Multistep Flow Synthesis of Oxolinic Acid with Process Intensification》,福州大学陈芬儿/刘晨光团队对多步连续合成工艺进行了研究，构建了恶喹酸六步连续流合成平台，通过超声辅助、微填充床反应、无溶剂策略的协同应用，解决了传统工艺中堵塞、安全风险隐患、溶剂不相容等问题。欧世盛为该研究提供了设备支持：HP型注射泵、DP型柱塞泵、EMC-1单通道催化剂评价装置和TH型高压氢气发生器，助力多步连续流合成工艺开发。
❐ 动态压力补偿技术，通过实时监测系统压力，在双泵交替换相点，提前做预压缩补偿，保障输液泵连续无脉动供液
❐ 高通量评价，标准版可一起进行两个样品的并行或连续反应；升级版可根据自身的需求外扩多个并行或连续反应
❐ 电解水制氢，随用随产，氢气纯度达到99.999%，plus型号可达9.9MPa
流动实验装置为研究中的核心装置。其中进料系统最重要的包含注射泵（如欧世盛 HP-3/HP-10）、柱塞泵（欧世盛 DP-3），确保进料精准控制；连续流反应器最重要的包含PFA 盘管反应器、不锈钢管反应器、单通道催化剂评价装置（欧世盛EMC-1）及高压氢气发生器（欧世盛TH-7300H）。别的设备还包括超声发生器与超声清洗器，以及过程控制单元如背压阀、油浴锅等，以满足多种的反应需求与过程控制。
步骤 1（硝化）：在超声辅助条件下，以水作为溶剂，通过PFA盘管反应器进行1,2-亚甲二氧基苯（化合物2）硝化反应，生成 1,2 - 亚甲二氧基 - 4 - 硝基苯（化合物 3）。控制温度、停滞时间和物料流量等参数。通过冷却、过滤、洗涤和干燥等步骤分离目标产物。最后，通过回收硝酸，实现资源重复利用。
步骤 2-3（还原&还原胺化）：所涉反应在装填Pt/C催化剂的微填充床反应器中进行，控制流速、温度和压力等条件。将冷却后的化合物3和乙醛的乙腈溶液泵入反应器进行反应。经萃取、水洗、盐水洗、干燥和减压浓缩后，通过柱色谱纯化得到N-乙基-3,4-亚甲二氧基苯胺（化合物4）。
步骤 4-6（偶联-环合-酯水解串联）：将不锈钢管浸入油浴中并设定压力，先将化合物4和EMME泵入管中反应，随后加入乙酸酐和硫酸，充分混合。之后，将混合物转移至浸入油浴的二级PFA盘管中继续反应，维持很多压力。最后收集流出液，经加水保温水解、搅拌沉淀、过滤、洗涤和干燥后得到恶喹酸（化合物1）。
六步集成连续合成流程：在优化条件下，化合物3的合成系统连续运行一段时间后，收集反应混合物并过滤分离得到黄色固体化合物3，用水洗涤至滤饼pH值达到6-7。将化合物3与乙醛溶解于乙腈中，按照化合物4的合成方案处理，系统稳定运行较长时间后，收集流出液并减压浓缩得到化合物4。随后，将浓缩的化合物4与EMME一起引入不锈钢盘管中，维持一定的停留时间和压力。启动另外两个泵输送乙酸酐和硫酸，合并的反应物流充分混合。使用另一个泵将混合物转移至浸入高温油浴的二级PFA盘管中，维持很多压力。连续运行一段时间后，收集流出液并加水保温水解，搅拌使产物沉淀析出。过滤分离所得固体，用水和乙醇洗涤，最后在一定温度下干燥，得到最终产物化合物1。
步骤1中，水浴温度55°C，停滞时间6分钟，22%硝酸溶液（4.1当量，10mL/min）和化合物2（1当量，1mL/min）为进料物流，超声发生器频率40kHz，水为溶剂，PFA盘管反应器。
步骤4-6中，不锈钢管浸入在130°C油浴中，压力1.1MPa，泵1和泵2输送化合物4（1 当量，0.24mL/min）和 EMME（1.1 当量，0.37mL/min），停滞时间14min。泵3和泵4输送乙酸酐（1.8 当量，0.287mL/min）和硫酸（0.93 当量，0.085mL/min）。泵5将混合物流转移至150°C油浴中的PFA管，压力0.8MPa，停滞时间5min。收集的流出液加入适当的水，于100℃下保温水解6h。
步骤1的硝化反应中，超声发生器（40kHz）辅助下，在 55℃ 及 6 分钟停留时间条件下，体系达到最优反应条件，转化率达 100%，目标产物（化合物 3）收率达 95%。过程中引入超声处理，有效分散固体颗粒并抑制其在管路中的团聚，从而成功实现了每日公斤级规模的水相硝化连续流合成。步骤2-3的还原&还原胺化反应中，使用铂碳催化剂（Pt/C）表现最优，目标产物（化合物 4） 收率 87%，并有效抑制二烷基化副产物。步骤4-6的偶联-环合-酯水解反应中，C-N 偶联的无溶剂连续流方案（步骤 4）收率 97%，三步串联总收率 88%，优化后反应温度与停留时间大幅度缩短，如环合从釜式100℃/4h优化为流动150℃/5min。
实验开发的六步串联合成工艺成功实现无中间体纯化的连续合成，从起始原料（化合物2）到最终产物恶喹酸的总收率达 65%，流程简化程度显著优于传统分批工艺，且显著减少了溶剂消耗。
与分批工艺相比，流动工艺优势显著。过程质量强度（PMI）在步骤 1 中从 4.75 降至 3.40，步骤 2-3 从 3.70 降至 2.28，步骤 4-6 从 10.9 降至 9.47。反应总时间大幅度缩短，如步骤 2-3 从 12h 降至约 1.4min；反应温度整体降低，如硝化从 90°C 降至 55°C。此外，溶剂可回收复用，废水与危废排放减少。
该研究开发了恶喹酸的连续流合成方法，明显提升了工艺的安全性、效率和可持续性。通过整合超声辅助微流实现安全水相硝化、利用微填充床反应器实现硝基还原与还原胺化串联反应、采用无溶剂策略实现偶联-环合-水解反应，该方案解决了固体沉淀、多项安全风险隐患和溶剂不相容等关键挑战。从起始原料 2 到恶喹酸（化合物 1）的整个六步合成无需中间体纯化，最终产物总收率达 65%。与分批反应相比，该连续流工艺的过程质量强度（PMI）更低，同时大幅度降低了热失控、易燃性和腐蚀性相关的危害。该研究凸显了将反应活性调控与流动过程强化相结合的潜力，可为多步药物生产提供更安全、更绿色的解决方案。
该研究针对多步合成中不同环节面临的问题，设计灵活的解决方案，包括超声辅助、微反应氢化、无溶剂策略，解决了多步连续合成中固体沉淀、安全风险隐患和溶剂不相容等关键挑战，实现高危反应的本质安全。
丰富了流动化学在多步复杂合成中的应用案例，为喹诺酮类药物及类似复杂药物的连续生产提供了可参考的工艺模式，也为高危反应的过程强化与绿色改造提供了新思路。
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